En 1293 la República Florentina decidió sustituir la catedral ya existente de Santa Reparata por una más suntuosa y todos los ciudadanos se vieron obligados a dejar una suma en su testamento para la «fábrica» ​​de la Catedral fuerte>.
Di Cambio trabajó en el proyecto sólo 6 años, desde 1926 hasta 1302 (año de su muerte). Aunque la tendencia del momento era gótica, Di Cambio concibió una Basílica de 3 naves que desembocaban en el altar mayor. Arnolfo realizó 2 vanos y la nueva fachada.

A su muerte, Giotto recibió el encargo de construir el campanario; Andrea Pisano, autor de la puerta sur del Baptisterio, le sucedió hasta 1348, año de la llegada de la peste que redujo a la mitad la población.

Del 1349 al 59 la tarea pasó a Francesco Talenti, quien completó el campanario y preparó un nuevo proyecto: la nave central se dividirá en tramos cuadrados, mientras que los dos laterales serán rectangulares.

Hacia 1370 la construcción estaba casi terminada y el proyecto del ábside también estaba en marcha. En 1375 Santa Reparata fue demolida definitivamente: el Duomo de S. Maria del Fiore estaba listo para ser la nueva catedral de Florencia.